Nature Electronics | 一种用于大脑皮层接口的可生物降解的电子帐篷电极
近年来,神经界面设备的研究取得了显著进展。这些设备在脑机接口、神经调节以及神经科学研究等领域发挥着重要作用。然而,传统的神经界面设备在植入过程中往往会对大脑组织造成损伤,且长期植入可能引发免疫反应,导致设备性能下降或患者不适。因此,开发一种微创、可降解且能够长时间稳定工作的神经界面设备成为了研究的重点。
电子帐篷电极是一种新型设备,它通过微创的方式植入大脑,并能够在植入后自行展开,覆盖在大脑皮层上,从而实现稳定的信号记录与传输。更为重要的是,这种设备在完成任务后可以被生物降解,极大地减少了对大脑组织的长期影响。
本研究的核心目标是开发并验证一种新型的电子帐篷电极。该电极设计用于大脑皮质界面,能够在微创植入后自动展开,并在完成任务后自然降解,避免了传统设备带来的长期健康风险。研究中使用了6只比格犬和40只Sprague-Dawley大鼠,通过体内实验评估了该电极的生物相容性、生物降解性以及其对大脑功能的影响。研究结果表明,电子帐篷电极具有良好的生物相容性和降解性,且不会引发显著的免疫反应或大脑功能损伤。
研究方法
1. 实验动物选择与分组
在本研究中,实验动物的选择和分组尤为关键。为了确保实验结果的准确性和可重复性,研究团队选择了6只比格犬和40只Sprague-Dawley大鼠作为实验对象。比格犬被选中是因为其大脑结构与人类较为相似,且体积适中,便于手术操作和长期观察。而Sprague-Dawley大鼠则因其广泛用于生物医学研究,且容易饲养和管理,因此被用来评估设备的生物相容性和降解性。
在实验设计中,比格犬和大鼠分别被分为不同的实验组和对照组。比格犬被分为两个主要组别:一组用于植入电子帐篷电极并进行长时间的神经信号记录与健康监测,另一组则作为对照组,仅进行手术但不植入电极。大鼠则被分为四个组别,分别用于不同时间点的设备植入、生物相容性评估、生物降解性评估以及终末组织分析。
2. 设备设计与制备
电子帐篷电极的设计是本研究的核心。该电极由多层材料构成,核心层为导电材料,外层为可生物降解的聚合物。导电层采用了生物相容性优异的金属如金或铂,而外层材料则选择了能够在体内环境下逐步降解的聚合物,如聚乙醇酸(PGA)或聚乳酸(PLA)。这种设计不仅保证了电极在植入后的稳定性和导电性能,还能够在任务完成后,通过体内酶促反应逐渐降解。
设备的制备过程包括光刻技术、化学气相沉积(CVD)和精密组装。首先,通过光刻技术在硅片上刻蚀出电极的微观结构,然后在导电材料上沉积一层薄薄的生物降解聚合物,最后通过精密机械装置将电极与其展开结构组装在一起。整个过程在无菌条件下进行,以确保设备的洁净度和安全性。
图4 | 集成主动多路复用电极阵列用于高密度记录。
图5 | 集成NFC系统用于无线监测。a, b, 包括发射/接收线圈(镁,约1.5微米)、各种传感器(应变传感器使用掺硼硅纳米膜,约400纳米;温度传感器使用镁,约500纳米)、加热器(镁,约1.5微米)以及带有商业NFC芯片(宽4毫米×高4毫米)和电容器(宽600微米×高300微米)的操作电路的无线传感平台的分解视图(a)和照片(b)。
3. 植入手术过程
植入手术是在严格的无菌环境下进行的。比格犬在全麻状态下,通过头皮切口和颅骨钻孔的方式进行微创手术。手术中,研究团队使用显微外科手术工具将电子帐篷电极精确植入大脑皮层表面。为了确保电极能够准确展开覆盖在目标区域上,手术过程中使用了高精度的神经导航系统和实时成像设备。
图3 | 在犬类模型中自我展开的电子帐篷的体内演示。a, 设备在犬类头部展开的示意图。插图,头部的目标注射部位。b, 体内设置的照片,包含一个注射器(约4毫米直径)、一个固定夹和注射模块。插图,钻孔后暴露的大脑表面放大图像。c, 设备展开后的X射线图像。d, 在透明颅骨复制品下注射过程中展开的顺序图像,使用紫外线(约365纳米波长)诱导的荧光进行可视化。e, 位置(左)和通过部署的电子帐篷集成的16通道钼电极阵列刺激左侧坐骨神经时的相应脑电图(ECoG)记录(右)。Ch., 通道;stim., 刺激。f, 从带有两根钼电极和一个对照铂电极的底盘记录的17天的短暂ECoG记录。
大鼠的植入手术相对简单,主要通过头皮切口直接将电极植入到大脑皮层。由于大鼠体积较小,电极的尺寸也相应缩小,研究团队在手术操作中需要特别注意减少手术创伤和手术时间,以降低实验动物的应激反应和术后恢复时间。
手术后,所有实验动物被放置在温控环境下恢复,研究团队密切监测其术后反应、体温和进食情况,确保其顺利度过恢复期。
4.生物相容性评估
生物相容性评估是研究的关键环节,目的是确保电子帐篷电极在体内不会引发严重的免疫反应或毒性效应。研究团队通过免疫组化染色技术检测了GFAP(胶质纤维酸性蛋白)和Iba1(离子化钙结合适配素1)两种免疫标记物的表达水平。GFAP主要用于评估星形胶质细胞的活化情况,而Iba1则用于检测小胶质细胞的反应。实验中,研究团队在不同时间点对实验动物的大脑组织进行取样,并通过免疫荧光染色和共聚焦显微镜观察免疫反应情况。
5. 生物降解性评估
为了评估电子帐篷电极的降解性能,研究团队对大鼠和比格犬的脑组织进行了多次活检和组织学分析。植入后的第一个月、第六个月和第十二个月分别取样,使用H&E染色和Masson's三色染色技术评估组织的降解情况。H&E染色用于观察组织的总体结构和炎症反应,而Masson's染色则特别用于检测胶原纤维的变化,帮助判断设备的降解程度。
实验结果显示,电子帐篷电极在第一个月内基本保持完整,而在第六个月时,降解迹象明显,设备的外层聚合物开始被周围组织吸收和分解。在第十二个月时,电极的绝大部分已被降解,只留下少量无害残留物,且未见明显的炎症反应或纤维化现象。这表明设备的降解过程是平稳且可控的。
6. 神经功能评估
为确保植入设备不会影响大脑的正常功能,研究团队进行了多种神经功能评估。对于比格犬,团队通过术后行为测试(如迷宫测试、视觉刺激反应测试)评估其认知功能和神经行为表现。此外,还利用功能性磁共振成像(fMRI)和经颅多普勒超声(TCD)技术监测大脑的血流动力学变化和神经活动模式。
对于大鼠,主要通过标准的神经行为学测试,如Morris水迷宫测试和开场测试,评估其记忆力、学习能力以及运动协调性。结果显示,实验动物在植入电极后,未表现出明显的认知或行为障碍,神经功能基本保持稳定。
研究结果分析
研究结果展示了电子帐篷电极在生物相容性、降解性和神经功能保全方面的优越性能。
1. 生物相容性分析
实验结果表明,电子帐篷电极在植入后的短时间内引发了轻度的免疫反应,这在GFAP和Iba1的表达水平中有所体现。然而,免疫反应的强度在可接受范围内,且在设备植入的几周内逐渐减弱,这表明大脑对电极的耐受性较好。与传统的硬质电极相比,电子帐篷电极由于其柔软的材料和独特的设计,大大减少了对大脑组织的机械刺激和长期免疫反应。
同时,免疫组化结果也显示,电极植入后,实验动物的星形胶质细胞和小胶质细胞活化水平在初期略有上升,但随着时间的推移,这些免疫标记物的表达逐渐恢复至基线水平。结合组织学分析,研究发现,在植入区域未见显著的纤维化或炎症细胞浸润,进一步证明了该设备在长期植入后的生物相容性。
2. 生物降解性分析
电子帐篷电极的生物降解性是本研究的重要关注点。组织学分析显示,植入后第一个月内,设备的降解迹象较少,说明其在初期能够保持足够的结构完整性,确保电极功能的稳定性。然而,随着时间的推移,电极的外层聚合物开始逐渐降解,这一过程在第六个月尤为明显。
Masson's三色染色的结果显示,随着降解的进行,设备周围的胶原纤维逐渐增多,但并未形成明显的纤维包裹或肉芽肿反应。这表明电极的降解过程是温和的,并未引发剧烈的组织反应。此外,降解后残留物在体内的吸收也未对周围组织造成显著的毒性影响或物理阻碍,证实了该材料在体内的安全性。
图6 | 电子帐篷的体内生物降解性和生物相容性。
3. 神经功能保全分析
在神经功能方面,研究结果显示,实验动物在植入电子帐篷电极后,并未表现出明显的神经行为异常或认知功能障碍。比格犬在行为测试中的表现与对照组无显著差异,且fMRI和TCD的结果也未显示出大脑功能的显著改变。这表明电极植入对脑部血流和神经活动的影响非常有限。
对于大鼠,Morris水迷宫测试和开场测试结果显示,植入电极的大鼠在学习和记忆能力方面并未出现显著的损伤,运动协调性也保持正常。这些结果与组织学分析结合,进一步证明了电子帐篷电极的神经功能保全能力。
结论展望
该研究通过系统的实验和详细的分析,证实了电子帐篷电极在皮质界面设备中的巨大潜力。这种设备不仅能够在微创手术中实现有效的皮质界面,还具备良好的生物相容性和生物降解性。研究表明,电子帐篷电极能够在植入后提供稳定的神经信号记录功能,并在完成任务后自然降解,避免了传统植入设备长期存在带来的健康风险。
未来,电子帐篷电极有望在脑机接口、神经调控以及神经科学研究等领域得到广泛应用。特别是在需要长期监测和调控神经活动的领域,该设备的优势将更加明显。进一步的研究将集中于优化设备的性能,提升其在复杂神经信号记录中的精确度,并探索其在更广泛的临床应用中的潜力。此外,通过结合其他先进材料和技术,如纳米材料和微机电系统(MEMS),有望开发出更智能、更高效的神经界面设备,为医学和神经科学的发展提供新的工具和方法。
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