深部脑刺激（DBS）是一种常用于治疗帕金森病（PD）的疗法，但其缺乏对患者临床神经状态的动态响应。近期研究显示，适应性DBS（aDBS）通过实时神经信号反馈调整刺激参数，可能提升治疗效果。然而，其最佳控制策略及附加益处仍有待进一步研究。

最新的一项单盲随机交叉实验探讨了帕金森病患者运动症状的神经相关性，并验证了aDBS的可行性。研究中，四名男性帕金森病患者分别接受了aDBS和常规DBS（cDBS）治疗。结果显示，在患者的丘脑底核（STN）或运动皮层中，刺激诱发的伽马振荡是与多巴胺状态和残余运动症状相关的最佳标志物。与经过临床优化的cDBS相比，aDBS显著改善了患者的运动症状和生活质量。这项研究为个性化适应性神经刺激在帕金森病及其它神经系统疾病中的应用开辟了新的可能性。相关成果已于2024年8月19日发表在《Nature Medicine》期刊上。

结果

研究人员招募了17名接受过DBS治疗的帕金森病患者，使用双向神经接口设备（Summit RC+S）进行了多部位的长期脑部记录。在这17名患者中，有4名符合密集研究aDBS条件。这四名患者在植入DBS电极后，分别接受了aDBS和cDBS治疗。

所有患者均植入了定位于丘脑底核（STN）的双侧四极DBS导线，并在感觉运动皮层的硬膜下空间植入了四极电极片（图1a-c）。皮层记录使用了不重叠的双极电极对，前部电极覆盖中央前回，后部电极覆盖中央后回（图1a, c-h）。所有导线连接至Summit RC+S设备，该设备能够在自然环境中持续传输高分辨率数据，提供治疗性刺激，并通过嵌入的算法执行aDBS。

在进行aDBS实验前，患者的cDBS治疗经过了7至31个月的优化。每位患者的主要运动症状在cDBS条件下被确认，并基于这些症状制定了相应的适应性算法，以确保aDBS在改善主要症状的同时，不加重其它症状（图1d）。根据每位患者不同的多巴胺能状态，设定了高低刺激幅度，以优化症状控制，并识别在活跃刺激期间的神经生物标志物（图1e）。

aDBS的最佳神经信号

aDBS算法的流程主要包括以下步骤：首先在诊所和家庭环境中，通过主动刺激收集并传输神经数据。接着，采用自动化数据驱动流程，在丘脑底核（STN）和感觉运动皮层中寻找最能预测患者运动症状的生理信号，无需预设特定的频段或脑区。利用簇置换分析结合机器学习方法，预测临床环境中的药物状态，并用于家庭环境中的症状波动监测。

随后，研究人员根据每位患者的症状和神经信号反馈，个性化设计并优化aDBS参数。最后，在患者的自然环境中进行了cDBS和aDBS的单盲随机交叉对比，每种刺激条件至少应用1个月，以评估治疗效果。

Fig2. 数据驱动的生物标记物识别和 aDBS 实施工作流程。Step1-2: 确定cDBS下困扰的残余症状和控制症状所需的刺激幅度。Step3-4: 在诊所和家中进行神经记录，并同时监测症状以识别生物标志物。Step5-6: 通过短期和长期家庭测试，优化aDBS算法参数。Step7: 在实际生活环境中，进行了cDBS与aDBS的单盲随机对比实验，每种条件累计应用1个月。

诊所和家庭记录的数据一致表明，与刺激同步的伽马振荡是最能预测药物相关症状状态的生理信号。当STN的刺激幅度超过阈值时，左旋多巴引起的伽马振荡（通常在60-90 Hz）频率会转移到刺激频率的亚谐波，形成所谓的“驱动振荡器”现象（图3a）。

非参数统计和机器学习分析显示，在高多巴胺状态下，与刺激同步的伽马振荡显著增加，并能准确追踪aDBS期间的症状变化（图3a和4a,b）。当多巴胺状态下降（如药效消退时），伽马振荡减少33%-96%，但仍然持续预测与高多巴胺状态相关的运动功能。这种伽马活动不仅在异动症期间出现，在服用左旋多巴后也持续增强（图3d,e），并在诊所和家庭环境中表现出与药物状态波动相关的特性（图3b,c）。

Fig3. 门诊和居家记录中的刺激诱导伽马振荡示例。a. 在高多巴胺状态下，展示了随着系统性变化的刺激幅度（黑色虚线），皮层活动频谱的示例。伽马振荡与刺激频率的一半（130 Hz，被试者1）同步。b, c. 使用标准化的诊所内神经记录进行生物标志物识别的示例（b，被试者2L；c，被试者1），显示了在高多巴胺状态下（与运动过度症状相关）和低多巴胺状态下（与运动迟缓症状相关）的功率谱密度（PSD）。d, e. 在恒定刺激幅度和患者正常用药时间表下，家庭记录显示了STN（d，被试者2L）和运动皮层（e，被试者1，前部电极）的神经活动。

在四位患者中，与刺激同步的STN或皮层伽马振荡在区分低多巴胺和高多巴胺状态方面表现优于其它频段（如STN的β活动），因此被选作控制信号（图4a-d）。尽管丘脑底核的β活动通常被认为是适应性深部脑刺激（aDBS）的理想控制信号，但研究发现，在主动刺激下，药物相关的皮质下β频段功率波动减少，仅在6个半球中的2个（2/6）显示出显著性，并且在家庭环境中的慢性刺激期间未能可靠地追踪症状波动。

将STN的β活动与伽马活动结合在一个模型中后，症状预测的准确度仅略有提高。然而，在3个半球（患者2L、患者2R和患者4）中，与刺激同步的伽马活动成功预测了高多巴胺状态。对于患者2，STN的伽马频段功率被确定为最佳神经生物标志物，并被用于aDBS的控制信号。对于患者4，尽管STN的伽马活动稍逊于皮层伽马信号，但仍然是高多巴胺状态下运动症状的强预测指标。

Fig4. 对所有半球进行主动刺激时，数据驱动识别生物标记物。a,b. 在诊所内记录的被试者内非参数簇基置换分析结果。c-e. 在家庭记录中使用线性判别分析（LDA）结果，通过功率谱密度预测最困扰或相反症状的出现。

aDBS与cDBS的对比

aDBS与临床优化的cDBS相对比，研究发现，aDBS显著减少了患者在清醒状态下经历的最困扰症状时间，且未加重其它相反症状。此外，aDBS显著提高了患者的生活质量，并在整个实验期间保持稳定。

被试者内的分析进一步验证，aDBS在每位患者中均减少了困扰性运动症状的时间，同时未加重相反症状。在三名患者中，aDBS的应用与生活质量的显著提升密切相关。尽管患者3的生活质量报告可能存在天花板效应，aDBS依然展现了稳定的症状控制效果。

Fig5.  与 cDBS 相比，aDBS 对运动症状和生活质量的主观和客观指标的影响。a–c. 每位患者每日问卷自报的症状持续时间。每条柱状图表示每个条件和患者在测试日的平均值。每个点代表某一天的评分。d–g. DBS条件对多种运动症状的影响。h,i. 可穿戴监测器评分显示了低多巴胺和高多巴胺状态下症状强度波动的减少。

自我报告与运动测量

研究结果通过患者自我报告的症状严重程度和可穿戴设备监测的运动波动得到了验证。在aDBS治疗期间，患者主要困扰症状的严重程度有所降低，而相反症状的严重程度则保持不变。运动测量结果进一步证实，在三名上肢症状患者中，运动波动有所减少，这些患者的困扰症状可以通过腕表式可穿戴设备监测。aDBS减少了低多巴胺与高多巴胺状态下症状严重程度的差异。在整个实验过程中，部分患者能够正确识别刺激条件，这种识别归因于运动症状的改善，而非异常感觉。

算法性能

在aDBS过程中，研究采用STN或皮层中的刺激诱导伽马活动作为控制信号。伽马振荡反映了高多巴胺状态，aDBS算法根据控制信号的高低动态调整刺激幅度，以应对不同的多巴胺状态。通过这种方式，aDBS在患者需要时增加了刺激量，并在保持夜间高刺激幅度的情况下，提高了TEED。这与使用STN的β振荡作为生物标志物的方法不同，后者可能会在睡眠期间导致刺激幅度的降低。

Fig6. aDBS 算法的特点和技术性能。a. 单盲随机对比中使用的最终刺激参数，包括aDBS的控制信号。b,c. 两个控制算法的示例，分别使用丘脑底核（b，患者2R）和皮层（c，患者1）的刺激同步伽马活动作为控制信号。上图显示了控制信号随时间的变化,下图展示了神经信号波动引起的刺激幅度变化。d,e. 算法性能的动态变化，显示了自适应调整的时间范围从几分钟到几小时不等。d. 每天不同刺激幅度状态的持续时间，e. 清醒时间中不同刺激幅度状态的百分比。

讨论

此研究开发了一种创新性的数据驱动自适应深部脑刺激（aDBS）技术，为帕金森病治疗带来了重要突破。通过实时调整STN或皮层的刺激幅度，该技术显著减少了患者的残余运动波动，效果优于传统的临床优化深部脑刺激（cDBS）。这项技术能够根据患者的个体需求进行定制化治疗，以刺激诱导的伽马振荡作为生物标志物，精准区分高多巴胺和低多巴胺状态，从而有效改善患者的运动症状和生活质量。

这项研究首次在自然环境中对实时自适应刺激进行了系统评估，展示了其在临床应用中的巨大潜力。该技术不仅为帕金森病患者提供了更优的治疗选择，还为其它神经精神疾病的治疗提供了新的思路。

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