近年来，经颅聚焦超声（Transcranial Focused Ultrasound, tFUS）因其高空间分辨率和深度穿透能力，在非侵入性治疗耐药癫痫等神经系统疾病方面展示出巨大潜力。特别是，它能够通过精确的超声波作用于大脑特定区域，诱发神经刺激。然而，目前现有的神经刺激设备大多依赖于固定的刺激方案，难以根据实时神经信号进行调节。这种限制使得治疗效果在患者个体之间存在较大差异，尤其是对于需要个性化治疗的复杂癫痫患者。

为了解决这一问题，研究者们尝试设计出能够实时检测神经信号，并根据这些信号动态调整刺激参数的闭环神经刺激系统。闭环系统能为患者提供个性化治疗，能够更有效地抑制癫痫发作，提高疗效。本研究报道了一种创新的闭环神经刺激系统，结合了SMCA传感器与经颅聚焦超声技术。该系统可以在癫痫发作前，通过检测高频振荡（High-Frequency Oscillations, HFO）信号，及时启动经颅超声，并根据神经活动的反馈调整刺激强度，从而实现对癫痫发作的有效抑制。研究通过一系列体外和体内实验，验证了该传感器在清醒癫痫啮齿动物模型中的稳定性和有效性。结果显示，SMCA传感器能够在复杂的脑组织环境中保持稳定的粘附和信号传输，即使在超声刺激下，依然能提供高保真度的神经信号反馈，从而实现实时闭环控制。

研究方法

1. 传感器设计与材料选择

SMCA传感器的设计是该研究的核心。传感器由几种关键材料组成：

粘弹性水凝胶（Alg-CA）：作为传感器的主要粘合剂，Alg-CA具有较强的粘弹性，能够在复杂的脑组织表面提供出色的附着力。这种材料由儿茶酚基团修饰的海藻酸盐（Alg-CA）制成，具有可控的凝胶化能力，可以填充皮质表面的细微空隙，形成紧密的接触界面。此外，Alg-CA能够与皮质组织形成共价或非共价键，提高了其附着力和生物兼容性。

粘塑性自愈聚合物（SHP）：该聚合物是传感器的基底材料，具备高度的粘塑性，能够在拉伸和剪切应力下自愈合，并且具备自适应形状变形的能力。SHP材料的优势在于其可以在皮质表面保持柔韧性，与大脑的复杂结构紧密贴合，同时避免因机械运动导致的信号干扰。

电极阵列设计：传感器内嵌了一组超薄的16通道微电极阵列，电极厚度仅约3微米，能够提供高时空分辨率的神经信号记录。电极采用直接转移印刷技术，将其嵌入到SHP基底表面，使得整个传感器在保持柔性的同时，能够稳定地记录皮质的电活动。

2. 制造工艺

传感器的制造涉及多步复杂工艺：

1. PI薄膜沉积与电极图案化：在氧化硅晶圆上首先沉积一层PI（聚酰亚胺）薄膜，并通过电子束光刻对其进行图案化处理。接着，将Ti/Au（钛/金）电极沉积在PI薄膜上，形成16通道的微电极阵列。

2. SHP基底转移：使用特殊的转移印刷技术，将电极阵列从PI薄膜上转移到SHP基底上。在此过程中，SHP材料的热塑性变形性能被充分利用，使得电极阵列能够无缝嵌入到SHP基底中，形成柔性可拉伸的传感器。

3. 水凝胶涂层：最后，传感器表面涂覆了一层Alg-CA水凝胶，通过脱水和固化过程，使其与电极阵列紧密结合，确保传感器的附着力和电信号传导性能。

3. 体外实验与粘附性测试

为了验证SMCA传感器的附着力与稳定性，研究人员在体外使用了牛脑组织进行测试。通过剪切应力和拉伸试验，评估了传感器在脑组织表面上的粘附性能。实验结果表明，SMCA传感器的粘附力显著优于传统的PDMS基材，尤其是在高频振动条件下，表现出极强的抗脱落能力。此外，有限元分析（FEA）结果显示，SMCA传感器能够在复杂的曲面上实现形状自适应，有效减缓由于皮质表面形变引发的应力积累。

4. 动物实验设计

实验使用了雄性Sprague-Dawley大鼠进行体内测试。大鼠被分为清醒组和麻醉组，分别测试传感器在不同状态下的性能。研究首先在大鼠的两侧皮层区域植入SMCA传感器，静置一段时间后，使用经颅聚焦超声设备对其进行神经刺激，持续监测神经信号。整个实验过程通过高频电图（ECoG）记录系统来分析传感器的信号传输稳定性和神经活动的变化。

实验设计还包括两个超声刺激调节模式：“A”模式通过调节平均强度（Ispta），而“B”模式则调节脉冲峰值强度（Isppa）。在两种模式下，传感器实时记录癫痫发作前的神经信号，并根据实时反馈调整刺激强度。

5. 传感器的形状适应性与动态应力消散

为了评估传感器的形状适应性，研究人员采用牛脑组织进行了离体实验。将传感器贴附在具有皱褶的大脑皮质表面，观察其随时间变化的形状变形和适应性。结果表明，SMCA传感器能够自发适应皮质的曲面结构，紧密贴合脑组织，并形成稳定的接触界面。其粘塑性SHP基底能够有效消散在组织界面产生的动态应力，进一步提高了传感器的稳定性。

6. 电化学与电阻特性

为了评估传感器在不同应变条件下的电化学和电阻特性，研究人员进行了电化学阻抗谱分析和拉伸测试。结果显示，SMCA传感器即使在70%应变条件下，电阻变化也保持在可接受范围内，且在50%应变下，其电化学阻抗仅有微小变化，证明了传感器在极端形变条件下的信号传导稳定性。

研究结果分析

1. 传感器的附着力和稳定性

体外测试结果显示，SMCA传感器在复杂曲面的皮质组织上展现了卓越的附着能力。在剪切力测试中，传感器即使在大力拉伸和超声振动下，仍能稳定附着于脑组织表面，而PDMS等传统材料在同样条件下则容易脱落或变形。特别是在超声刺激下，SMCA传感器有效避免了因机械振动导致的电信号干扰，确保了神经信号的高保真记录。

实验中，水凝胶的独特粘弹性能发挥了重要作用。通过填充组织微空隙，Alg-CA水凝胶不仅提高了传感器的粘附力，还增强了其在高频振动下的稳定性。相较于其他水凝胶，Alg-CA由于儿茶酚基团的存在，表现出了更高的剪切粘接强度，确保了传感器能够在超声刺激下保持稳定附着。

2. 神经信号记录的精度

在体内实验中，研究重点考察了SMCA传感器在清醒和麻醉动物模型中的神经信号记录性能。实验显示，SMCA传感器能够有效记录大鼠癫痫发作前的HFO信号，并通过闭环反馈系统，实时触发超声刺激，抑制癫痫发作。

相比之下，未使用SMCA传感器的对照组，神经信号受到了明显的机械振动伪影影响，导致电生理信号失真。而SMCA传感器由于其特殊的材料设计和良好的形状适应性，成功避免了这些伪影干扰，确保了神经信号的精确性。特别是在高频段（80-500 Hz）的信号监测中，传感器表现出了极高的信噪比，使得HFO信号的检测变得更加敏感和准确。

3. 闭环神经刺激的效果

在闭环控制的癫痫抑制实验中，SMCA传感器通过对实时神经信号的监测，能够准确预测癫痫发作，并自动触发超声刺激。在多次实验中，闭环系统在癫痫发作前成功检测到HFO信号，并有效抑制了发作频率和振幅。与假手术组相比，tFUS刺激组的大鼠癫痫发作的波幅显著减小，发作持续时间缩短。功率谱分析显示，tFUS刺激组在多次发作中，癫痫波动的总能量明显低于假手术组。

通过对tFUS刺激的精确调节，研究发现，超声刺激不仅能够有效控制癫痫发作，还能够改善大脑皮层的神经活动模式。具体而言，tFUS刺激显著抑制了癫痫发作中的高频振荡（HFO），并在一定程度上恢复了正常的皮层活动。这种基于实时反馈的闭环系统，提供了个性化神经刺激治疗的新途径。

图5展示了在tFUS刺激下，与不同脑接口材料相比，SMCA传感器在麻醉啮齿动物模型中的急性体内神经记录性能。a，体内材料性能测试的示意图。b-e，展示了与四种不同材料集成的脑安装可拉伸电极的顶视图图像，包括PDMS（b）、SHP（c）、Alg（界面）/SHP（基底）（d）和SMCA（SMCA传感器）（e）。

4. 闭环刺激强度调节的灵活性

实验中的两个闭环刺激模式均表现出卓越的自适应性。在“A”模式下，随着Ispta的逐步增加，癫痫波幅逐渐被抑制，直到完全消失。而在“B”模式下，通过增加脉冲峰值强度（Isppa），同样达到了对癫痫发作的有效抑制。值得注意的是，在闭环系统中，每当检测到癫痫活动时，系统都会根据实时反馈调整刺激强度，避免了过度刺激可能引发的副作用。

特别是在多次癫痫发作实验中，研究发现SMCA传感器的灵敏度和反馈机制能够及时响应癫痫前兆，确保治疗在最佳时间点进行。这一闭环控制策略，有效降低了癫痫发作的频率和严重程度，为临床癫痫治疗提供了可靠依据。

5. 长期植入性能与生物相容性

为评估传感器的长期植入性能，研究进行了为期24周的长期实验。结果表明，SMCA传感器在长时间内保持了良好的信号传导性能，没有出现显著的信号退化现象。此外，组织学分析显示，传感器与周围组织的生物相容性较好，未引发明显的炎症反应或组织损伤。这为其在临床应用中的可行性提供了坚实的基础。

结论展望

本研究提出了一种创新的闭环经颅超声神经刺激系统，该系统结合了形状变形皮质粘合传感器与实时反馈机制，展示了其在癫痫等神经疾病治疗中的巨大潜力。SMCA传感器凭借其优异的粘附性、抗机械伪影能力和高时空分辨率的神经信号监测性能，能够在复杂的脑组织环境中稳定运行，为个性化治疗提供了新的解决方案。

未来，随着材料技术的进一步优化和闭环算法的提升，SMCA传感器有望被应用于更广泛的神经疾病治疗中。此外，传感器的长期生物相容性和多功能性也将是未来研究的重点方向，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。

本文来自新知号自媒体，不代表商业新知观点和立场。
若有侵权嫌疑，请联系商业新知平台管理员。
联系方式：system@shangyexinzhi.com