脑老化的分型与传播
大脑是一个复杂的网络系统,在单个神经元、神经元群体和大规模大脑区域之间具有精细的连接模式。该网络不仅支持电信号的传递,还促进了生长和修复所需的化学分子循环。然而,这一复杂系统容易受到多种神经系统、精神状态以及神经发育障碍的影响。病理性变化,如细胞形态的异常、细胞凋亡、突触修剪失常以及错误的连接,都会影响大脑不同区域间的正常信息交流,最终导致感觉、运动、认知以及情感功能的障碍。研究人员从动物模型的角度,分析不同脑区中随年龄增长产生明显变化的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)水平,发现随着小鼠的衰老,具有丰富白质的尾状核、小脑和胼胝体的基因变化最为明显。相比之下,大脑皮质的衰老相关基因表达变化则不那么明显[1]。如果不及时对大脑的衰老进行有效干预治疗,大脑老化将会异常,转而进入痴呆,全球约有5500万人患有痴呆症,其中AD是最常见的病因。随着年龄的增长和疾病的发展,大脑的连接也表现出一种传播的模式,对于每一种疾病都有其受外界影响最敏感的关键传播起始起点和连接核心。为了有效实现个体化的干预治疗,基于大队列的组水平数据去识别大脑衰老和传播模式是十分有必要的。
研究人员基于年轻组和老年组两组人群的结构磁共振,利用生成对抗网络的深度学习模型,发现了五种由大脑衰老引起的大脑萎缩模式[2]:R1:与皮质下萎缩显著相关;R2:表现出内侧颞叶(MTL)萎缩;R3:表现出顶叶-颞叶的萎缩;R4:表现出弥散性皮质萎缩;R5:表现出围绕岛叶皮质的萎缩,具体见图1。这五种衰老模式与多种疾病相关,具体来说,相对于正常人,轻度认知障碍/痴呆患者的所有维度都发生了显著性的变化,见图2,尤其在R2,R3,R4维度最为明显。结合比例风险回归模型和认知障碍患者的纵向数据,R2、R4和R5显著与正常人到轻度认知障碍的转变风险相关,其中R2是最强的预后指标,这表明,在正常人转换为轻度认知障碍的过程中,内侧颞叶是关键的萎缩节点;类似地,R2、R3和R5显著与从轻度认知障碍到痴呆的进展风险相关,R2和R3是最强的预后指标,这表明,在轻度认知障碍转换为痴呆的过程中,内侧颞叶、顶叶是关键的萎缩节点(图3)。
在更分子的角度上,AD的演变也会进行划分,1991年,德国科学家Heiko Braak通过尸检对AD患者大脑样本中的神经纤维缠结情况进行分析,将AD病程分为了六个阶段[3]。所以针对AD患者大脑网络的传播建模是十分有必要的,这也为了后续药物和物理干预提供了精准的理论模型。研究人员基于纵向PET数据对大脑内部每一个节点进行建模[4],将整个大脑皮层划分出成了三种脑区:tua蛋白前加速区,加速区、后加速区,进一步基于网络流算法发现,双侧颞下回是tau蛋白病理性沉积传播中心,具体图4。
图4:tau蛋白传播
最后,研究人员发现,大脑内部tau蛋白病理性传播出现在两个关键的节点,第一个关键时刻:发生在Aβ开始在多个与内嗅皮质(EC)相连的新皮质和边缘系统区域中出现时。这种远程、由连接性介导的Aβ与内嗅皮层的tau蛋白相互作用可能导致tau蛋白发生物理变化,使其从内嗅皮质扩散到与之相连的海马、杏仁核和基底颞叶皮质区域。第二个关键时刻:发生在tau神经纤维变化到达颞下回(ITG)时,tau蛋白先与之前存在的Aβ进行局部相互作用,进而推动tau蛋白在与颞下回相连的皮质区域中广泛传播,这些区域的退化最终导致痴呆的发生,具体见图5。
图5:tau蛋白传播机制与时间节点
在大脑老化的过程中,大脑功能和结构都呈现出不同的阶段,并且,在大脑老化的各个阶段中,颞下回和内嗅皮层或许是最佳的传播种子点,这些结论都为精准脑老化干预提供目标靶点和理论支持。
来源:Bacomics
作者:郑梓豪、董立;排版:胡沈辛
仅用于学术分享,若侵权请留言,即时删侵!
本文来自新知号自媒体,不代表商业新知观点和立场。 若有侵权嫌疑,请联系商业新知平台管理员。 联系方式:system@shangyexinzhi.com