对于某些蛋白质，一次突变就足以打破正常功能和致癌之间的平衡。尽管这些轻微突变的蛋白质会导致严重疾病，但它们与正常蛋白质非常相似，以至于针对突变体的治疗也可能损害健康细胞。

近日，纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心的研究人员开发了一种抗体，可以选择性地靶向 HER2（人表皮生长因子受体 2）蛋白细胞外结构域 （ECD） 中的癌症相关突变，而不会攻击健康细胞中几乎相同的正常对应物。

相关文章以题为“Selective targeting of oncogenic hotspot mutations of the HER2 extracellular domain”发表在《自然化学生物学》期刊。

HER2 是一种存在于多种细胞表面的蛋白质，可开启控制细胞生长的信号通路。HER2 蛋白在细胞的正常生长和分化过程中发挥着重要作用，但在某些情况下，如基因扩增或过表达，可能导致肿瘤细胞的恶性增殖。

目前，FDA 已批准曲妥珠单抗、帕妥珠单抗作为 HER2 靶向治疗药物。曲妥珠单抗与 HER2 受体结合并抑制其同源二聚体化，可以抑制细胞增殖和复制，并最终减缓 HER2 阳性乳腺癌的生长；后者通过结合 HER2，阻滞了 HER2 与其它 HER 受体形成异构二聚体，从而减缓了肿瘤的生长。

但是，突变的 HER2 水平较低，这意味着我们不能仅通过观察 HER2 的水平来标记癌细胞；此外，由于一些获批的疗法无法区分突变 HER2 和正常 HER2，它们更有可能损害表达正常 HER2 的健康细胞。

上述研究利用一种新蛋白质工程技术开发了仅识别突变 HER2 的抗体。具体来说，是识别构成 HER2 蛋白暴露部分的 600 个氨基酸结构块中的单个变化。当单个氨基酸交换将蛋白质锁定到“始终活跃”模式时，它会导致癌症，这反过来又会导致细胞不受控制地分裂和繁殖。在已发现的高激活突变中，S310F 和 S310Y 是在多种类型癌症中发现的 HER2 细胞外结构域 （ECD） 中发现的最常见的'热点'突变。

在模拟自然抗体发育的过程中，研究人员对抗体进行了多轮突变和选择，寻找识别突变 HER2 但不识别正常版本的抗体。通过使用低温电子显微镜，研究小组看到了他们的新抗体如何在空间上与 HER2 相互作用（阻止两个 HER2 分子相互作用以发出信号），这让他们能够不断改进抗体设计。

但选择性识别突变 HER2 只是开发有效癌症治疗方法的一部分，因为抗体需要与免疫系统协同作用才能杀死癌细胞。一个特殊的挑战是癌细胞表面只有少量突变 HER2 可供抗体附着的情况。

为了应对这一挑战，研究人员将他们的抗体转化为双特异性 T 细胞接合剂，这种分子中针对突变蛋白的抗体与另一种抗体融合，后者结合并激活 T 细胞（一种免疫细胞）。抗体的一端粘附在癌细胞上的突变 HER2 上，而另一端触发 T 细胞杀死癌细胞。进一步的测试表明，这种方法杀死了培养皿中具有突变 HER2 的癌细胞。这说明双特异性 T 细胞接合器形式的抗体对 HER2 S310F/Y 具有极强的选择性和有效的细胞毒性。

当研究人员在患有突变型 HER2 肿瘤的小鼠身上测试他们的 T 细胞接合剂时，这种治疗方法显著减少了肿瘤的生长，尤其是使用了一种构建体 sTL18。另外，这种治疗方法并没有导致小鼠体重减轻或出现明显的不适，这表明这种治疗方法对动物几乎没有副作用。

但是，作者也指出，由于小鼠和人类蛋白质之间存在差异，缺乏明显的副作用可能是因为抗体与小鼠野生型 HER2 的结合甚至比与人类版本的结合更少。这需要进一步的研究。

未来，他们将继续优化抗体，以开发出一种治疗方法。此外，他们计划应用抗体工程技术来开发高度特异性的抗体，以治疗其他导致癌症的突变蛋白。