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160亿元!诺华「跑步」入场

作者:药智网 2024/11/01 10:20

近日,分子胶明星公司Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华达成全球独家开发和商业化许可协议,推进靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的开发,包括在研疗法MRT-6160。

根据协议条款,诺华同意向Monte Rosa支付1.5亿美元的预付款。此外,Monte Rosa有资格获得最高达21亿美元的开发、监管和销售里程碑付款等(22.5亿美元约合人民币160亿元)。

重金下注,分子胶药物对诺华而言有怎样的吸引力?

重金下注

Monte Rosa Therapeutics总部位于美国波士顿,该公司成立于2018年,是一家专注于分子胶药物开发的生物技术公司,其核心技术平台为QuEEN平台,主要致力于分子胶药物的发现与开发。

根据协议条款,Monte Rosa将继续负责完成正在进行的MRT-6160的1期临床研究,诺华则从2期临床研究开始,负责所有临床开发和商业化。Monte Rosa将共同资助MRT-6160在美国的3期临床开发,并分享与生产和商业化相关的任何损益。

图1 Monte Rosa Therapeutics官宣合作

图片来源:Monte Rosa Therapeutics官网

资料显示,MRT-6160是一种正在研究的VAV1分子胶降解剂,VAV1是T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白,临床前研究表明,VAV1深度降解,导致与免疫介导病症相关的细胞因子显著减少,而对其他蛋白质没有可检测到的影响。

该药物在多种免疫介导的疾病的临床前模型中显示出有前景的活性,包括多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病等疾病。

事实上,这不是诺华与分子胶的首次“触电”。

早在今年7月,诺华分子胶蛋白降解剂最新研究登上《Science》,确立了WIZ降解作为一种全球可及的镰状细胞病的治疗新策略。

众所周知,镰刀型细胞贫血症(SCD)是一种普遍的、危及生命的血液疾病,可归因于β-血红蛋白的遗传突变。虽然目前已有首款获批的CRISPR/Cas9基因编辑疗法治疗该病,但该疗法涉及对DNA的基因编辑,且售价高达百万美元,SCD急需一种新的可及性更强的疗法。

诺华的研究人员在《Science》期刊上发表了题为“A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction”的研究论文,研究团队利用靶向Cereblon的分子胶化学文库来探索HbF的再激活。

该研究描述了一种靶向WIZ的分子胶蛋白降解剂,它通过降解WIZ,也能够上调HbF的表达,达到治疗镰刀型细胞贫血症(SCD)的效果。

先是分子胶相关研究登上《Science》,再是超20亿美元的分子胶相关合作,种种迹象表明,诺华正加强在分子胶领域的管线布局,为其增添“新武器”。

超百亿合作

分子胶药物(molecular glue)是一类能够诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物。

它们与传统药物的作用机制不同,分子胶通过特异性调控蛋白质的功能和相互作用,介导目标蛋白的降解或功能修饰,从而实现治疗效果。

这种机制为靶向“不可成药”蛋白质提供了新的途径,极大地拓展了药物设计的范围和应用前景,而分子胶药物则逐渐成为各大制药巨头关注的焦点。

表1 部分分子胶药物交易

数据来源:公开资料整理

据不完全统计,近两年涉及分子胶药物交易总金额已超100亿美元,合作药企包括辉瑞、诺和诺德、罗氏等,展现了制药巨头对于分子胶领域的高度兴趣,以及分子胶在靶向蛋白质降解领域的应用潜力。

值得一提的是,在已经上市的分子胶药物中,其市场潜力不容小觑,例如已经被FDA批准的2款分子胶来那度胺和泊马度胺。

药智数据显示,2005年—2023年,来那度胺累计销售额已达6344亿元,于2021年达到销售峰值832亿元。

图2 2005年—2023年,来那度胺每年销售额情况

图片来源:药智数据

泊马度胺市场号召力同样在线,2011年—2023年累计销售额1372亿元,近3年的年销售额均破2百亿元。

如此强劲的市场表现,自然吸引更多制药巨头纷纷布局分子胶药物。

在研管线

目前来看,分子胶药物最重要的应用领域为抗肿瘤领域(尤其是多发性骨髓瘤),部分在研管线详见表2。

表2 部分分子胶抗肿瘤药物在研进展

数据来源:Clinicaltrials.gov

是一种具有免疫调节和直接抗肿瘤作用的小分子药物,其主要作用机制是通过调节cereblonE3泛素化连接酶复合体CRL4CRBN的底物受体,从而影响肿瘤细胞的生长和存活。

研究结果表明,CC-122作为一种cereblon调节剂,在直接针对恶性B细胞和免疫调节方面展现出潜力,并在一些临床研究中显示出抗肿瘤活性和免疫调节效果。

诺诚健华自主研发的创新药,源自诺诚健华的分子胶平台。

ICP-490通过与CRL4CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合,可诱导淋巴转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化和降解,从而诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞的生存及增殖,发挥直接抗肿瘤作用。

此外,ICP-490可刺激T细胞活化,释放白介素IL-2,增强效应T细胞的功能,发挥免疫调节效应。

结语

近年来,分子胶药物因其在治疗“不可成药”靶点方面的潜力而受到制药行业的极大关注,市场趋势向好、研究进展活跃,且有多个制药巨头在此领域布局,预示着分子胶药物未来可能成为小分子药物研发的热点。

参考来源:

1.药智数据

2.https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-global-license-agreement

3.《攻克不可成药靶点,诺华分子胶蛋白降解剂最新研究登〈科学〉》,药明康德

4.《Science:不必基因编辑,也无需天价,诺华开发分子胶降解剂,治疗镰状细胞病》,生物世界

5.《诺诚健华自主研发的新型靶向蛋白降解剂ICP-490获批临床》,诺诚健华INNOCARE

来源: 药智网/白夜行

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