控制体脂率，避免肥胖，对现代社会人群来说是保证身体健康，远离 Ⅱ 型糖尿病的最佳途径之一。然而减肥容易保持难，在减肥一段时间后，维持体重才是最大的挑战。

通过运动和控制饮食往往只能进行短期减肥，并且容易受到“溜溜球”效应的影响，即个体随着时间的推移体重反弹。

苏黎世联邦理工学院的研究人员近日在一项针对小鼠和人类细胞的新研究发现，难以保持身材的原因可能是基因变化，脂肪细胞保留了对肥胖的表观遗传记忆，即使在减肥后也会持续存在。相关研究结果以“Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss”为题发表在 Nature 上。

表观遗传学是遗传学的一部分，但它不是基于基因组成部分的序列，而是基于这些组成部分上的有特征的化学标记。表观遗传标记是动态的：环境因素、饮食习惯和身体状况均可以改变它们。简单说，表观遗传标签充当基因开关，可以控制哪些基因被打开或关闭，在决定我们细胞中哪些基因活跃，哪些不活跃方面起着关键作用。

表观遗传机制和修饰对于体外和体内脂肪细胞的发育、分化和体重维持是必不可少的，同时也被认为与“肥胖记忆”有关，但其中的分子机制一直不清晰。

基于以上研究背景，苏黎世理工大学的研究团队比较了肥胖和非肥胖人群的脂肪组织。研究显示肥胖人群的组织中与新陈代谢相关的基因活性较低，肥胖诱导了脂肪细胞和转录（致肥）变化，即使在他们减肥后也是如此。

图 | 人的脂肪组织保留了细胞的转录变化

研究团队在小鼠身上进行的实验也表明，在曾经超重的动物身上，一些与新陈代谢有关的基因仍然被关闭。结果显示较长时间的肥胖对转录记忆的保留有很强的影响，在减肥后，小鼠脂肪细胞维持炎症和细胞外基质重塑相关通路的上调，而脂肪细胞特异性代谢通路保持下调，脂肪分解代谢受阻，与人类脂肪细胞中的研究结果一致。

一系列代谢组学的研究证明，脂肪细胞启动子和增强子均保留表观遗传记忆，且这种影响是长期的。团队通过差异标记的启动子或增强子，发现减肥后 57%-62%的脂肪代谢通路下调可以由一种或多种分析的表观遗传模式来解释。总的来说，这些结果均说明在减肥后小鼠脂肪细胞中存在稳定的细胞、表观遗传和转录记忆。

更重要的是，研究小组发现，记忆启动了脂肪细胞和小鼠对致肥刺激的加速反应，以前肥胖的小鼠的脂肪细胞吸收营养的速度比瘦小鼠的细胞快得多，小鼠减肥后，有肥胖记忆的动物体重增加得更快。

研究人员 Von Meyenn 表示，虽然减肥可以改善代谢健康，但持续存在的表观遗传变化表明，对一些人来说，保持体重是一场艰苦的战斗。服用减肥或糖尿病药物的人，如果停止治疗，也会体重反弹，说明这些药物并不能调控表观遗传学的变化。

这项研究解释了控制体重的又一通路，为肥胖症及糖尿病患者的治疗和后续控制提供了重要理论支持，也许有一天，新的药物可以消除脂肪细胞的记忆，从遗传学角度解决患者的问题，进一步改善患者健康状况。

参考文献：

1.Hinte, L.C., Castellano-Castillo, D., Ghosh, A. et al. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7