昼夜节律（Circadian rhythms）是许多生理过程的核心调节者，尤其是在神经系统中。早期的研究已经表明，昼夜节律与多种神经系统疾病有关，如神经发育障碍、情绪障碍、癫痫、帕金森病和痴呆等。然而，目前对于大脑病理过程如何影响这些生物节律的表达还缺乏明确的认识。此外，超昼夜节律（Ultradian rhythms），即发生在分钟到小时尺度上的节律，尽管在生物体中同样重要，但其在病理条件下的研究较少。因此，理解这些节律在病理大脑组织中的变化对未来治疗方式的发展至关重要。

本研究通过对38名难治性局灶性癫痫患者的6338小时iEEG记录进行回顾性分析，主要关注大脑不同区域的昼夜和超昼夜节律，探讨病理组织中这些节律的变化。研究结果表明，病理组织中的昼夜和超昼夜节律相较于健康组织显著减弱，这种现象不受区域差异的影响，且节律减弱在时间上是持续的。此外，癫痫发作的负荷和发生频率与节律的减弱无关。研究进一步提出，恢复这些节律调节可能为未来的神经系统疾病治疗提供新的方向。

研究方法

1. 数据来源与患者选择：

本研究的数据来源于英国国家神经病学和神经外科医院的38名难治性局灶性癫痫患者。这些患者的长期颅内脑电图（iEEG）记录被用作术前评估的一部分。每位患者的iEEG记录时间从2天到21天不等，累积的总时长为6338小时。这种记录为研究大脑不同区域的昼夜节律和超昼夜节律提供了独特的机会。由于是回顾性研究，研究并未专门控制环境因素，因此超昼夜节律和昼夜节律的定义仅基于EEG数据中的信号波动时间尺度，而不代表外部环境条件。

研究结果分析

1. 昼夜节律的减弱：

研究发现，在病理组织中，昼夜节律显著减弱，尤其是delta频段功率的昼夜节律更为明显。在图1的示例中，某位患者在7天内的delta频段功率经过滤波后，仅保留了19-31小时周期的昼夜节律。该患者的病理组织区域昼夜节律功率最弱，集中在左下顶叶和其他两个病理区域。通过AUC量化，病理区域的节律减弱程度为0.92，表明病理组织中昼夜节律的显著减弱。进一步分析表明，66%的患者在病理组织中存在delta功率的昼夜节律减弱，且其他典型EEG频段（theta、alpha、beta、gamma）也显示出类似的结果。

2. 超昼夜节律的减弱：

除了昼夜节律外，超昼夜节律在病理组织中同样表现出明显的减弱。以3-6小时周期的超昼夜节律为例，病理区域的AUC值为0.96，表明该区域的节律显著减弱。整体队列的中位AUC为0.69，表明在所有患者中，超昼夜节律的减弱在病理组织中具有普遍性。图2展示了3-6小时节律的功率在病理区域和健康区域之间的显著差异，验证了病理组织中超昼夜节律减弱的广泛存在。

图2 | 病理区域的δ波功率的超昼夜节律减弱。

3. 病理与节律减弱的独立关联：

研究通过控制脑叶位置和其他潜在变量，验证了病理组织与节律减弱之间的独立关联性。图3展示了3-6小时超昼夜节律的功率在不同脑叶中的分布情况。尽管不同脑叶中的节律功率存在一些差异，但病理组织中的功率始终较低，且这种趋势在各个患者中表现一致。通过混合效应回归模型，研究表明，无论脑区域如何，病理组织中的节律均表现出显著的减弱。进一步的似然比检验显示，病理的影响比单纯考虑脑区域更能有效解释节律减弱的现象。

图3 | 在控制大脑区域的情况下，组织病理与节律减弱相关。

4. 癫痫发作对节律的影响：

为了评估癫痫发作对节律的影响，研究在不同的时间窗口内计算了昼夜节律和超昼夜节律的AUC，并比较了围周期（发作前后）和间歇期的AUC分布。图4显示，昼夜节律的AUC在围周期和间歇期之间没有显著差异，表明癫痫发作对节律的减弱没有直接影响。此外，癫痫发作的负荷（每小时的平均发作次数）与delta频段昼夜节律的AUC无明显相关性，表明癫痫发作的频率和节律减弱之间没有显著的时间关联。这些结果表明，节律减弱是持续的，而不是由于癫痫发作的急性影响。

图4 | 在病理组织中，节律随时间减弱且与癫痫发作的发生无关。

5. 其他可能的影响因素：

研究还分析了患者的年龄、性别、抗癫痫药物使用情况和癫痫类型，未发现这些因素对节律减弱有显著影响。此外，病理类型的差异也未对节律的减弱表现出显著影响，表明节律减弱在病理组织中具有普遍性，而不依赖于特定的病理类型或临床变量。

结论展望

通过对38名难治性癫痫患者的长期颅内脑电图记录进行分析，本研究首次在人类体内提供了病理组织中昼夜节律和超昼夜节律减弱的电生理证据。研究发现，病理组织中的生物节律在多个时间尺度上均表现出显著减弱，这种现象在多个EEG频段（如delta、theta、alpha等）中都有体现，且与脑区域和癫痫发作的发生无关。这一发现为理解大脑病理组织中的生物节律调节提供了新的视角，也为未来的治疗方法提供了可能的突破口。

未来的研究应进一步探索如何通过干预恢复病理组织中的生物节律，从而减轻神经系统疾病的症状或进展。此外，研究还应扩展到其他类型的信号特征，以探讨不同病理是否在不同节律中断方面表现出独特的模式。通过更大规模的患者数据和更广泛的脑区域覆盖，未来的研究有望揭示病理组织中生物节律减弱的更深层机制，并为疾病模型的发展和治疗策略的制定提供更加全面的理论支持。

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