脊髓损伤严重损害了患者独立进行日常活动的能力。虽然皮层植入的脑机接口 (BCI) 提供了高通信带宽来协助和康复这些患者，但它们的侵入性和长期稳定性限制了更广泛的应用。因此，我们开发了一种微创 BCI，在初级感觉运动皮层上方有 8 个慢性硬膜外电极，用于恢复四肢瘫痪患者的手部功能。通过无线供电和神经数据传输，该系统实现了实时 BCI 控制手部运动和家庭使用中的手部功能康复。本研究招募了一名手部功能瘫痪的完全脊髓损伤 (SCI) 患者。结果表示，在 9 个月的家庭使用期间，患者通过这种微创 BCI 和可穿戴外骨骼手获得了平均 0.91 的抓握检测 F1 分数，物体转移测试的成功率为 100%。该系统允许患者进行进食、饮水和其他涉及手部的日常任务。此外，患者通过连续的 BCI 训练表现出明显的神经功能恢复，重新获得了在没有 BCI 的情况下握住物体的能力。患者的上肢运动评分提高了 5 分，动作研究手臂测试 (ARAT) 提高了 27 分。体感诱发电位峰值最大增加了 12.2 μV，这表明受损的脊髓连接得到了相当大的恢复。最后结论表明，对于一名脊髓完全损伤的四肢瘫痪患者，硬膜外微创 BCI 辅助患者的手部抓握以执行日常任务，连续 9 个月的 BCI 使用显著改善了手部功能。

引言

脊髓损伤（SCI）可导致肢体永久性瘫痪，特别是当损伤发生在颈部区域时，会导致四肢运动功能丧失。植入式脑机接口（BCIs）为帮助患者恢复部分运动功能提供了一种新的解决方案。与硬膜外脊髓刺激相结合，这些接口可以促进功能康复。目前对植入式 BCIs 的研究主要集中在增加其通信带宽以实现更好的运动控制上。然而，这些系统的长期疗效和可靠性常常受到安全问题的阻碍，这对降低植入式 BCIs 的侵入性以在性能和安全之间实现平衡构成了挑战。从运动功能康复的角度来看，BCIs 与硬膜外脊髓刺激相结合已被证明可增强轴突兴奋性、诱导闭环电活动并促进脑 - 脊髓通路的主动康复。这种组合有可能恢复患者的自主行走能力。然而，目前尚不清楚是否也可以通过 BCI 诱导的内在神经耦合而不依赖外部电刺激来修复脑 - 脊髓神经连接。

在我们之前的研究中，利用硬膜外电极和无线通信，开发并在动物模型中验证了一种植入式 BCI 系统。该系统通过其无电池、双向设计和保持脑组织完整的硬膜外电极确保了长期安全性和有效性。在本研究中，我们利用 NEO BCI 系统为一名因 C4 完全性脊髓损伤导致四肢瘫痪的患者开发了一种长期手部运动辅助系统。我们研究了是否可以通过损伤部位皮质下行控制信号和上行感觉信号的耦合来实现神经康复，而不依赖于外部电刺激。

方法

图 1 NEO 系统设计与硬膜外信号特征

1. 硬膜外微创脑机接口

微创脑机接口，名为 NEO（神经电子机遇），具有一个植入物和一个外部处理器，通过经皮无线通信连接。外骨骼手（患者右手佩戴的气动手套，福博公司生产）也由 BCI 外部处理器无线驱动（图 1a）。NEO 包括两组线圈：第一组通过近场感应为植入物供电，第二组通过蓝牙将收集的神经信号传输到外部处理器（图 1c）。只要外部线圈通过磁力附着在皮肤上并与内部线圈配对，植入物就会通电。NEO 的可植入部分由一个硬币大小的钛合金盒、一个线圈和硬膜外电极组成。整个系统用医用硅胶材料密封（图 1b）。两个硬膜外电极条通过电极适配器连接到植入物，每个电极条有四个触点，既能记录又能刺激。这八个电极触点直径为 3.2 毫米，中心距为 8 毫米。系统以 1 kHz 的采样率运行。

这种设计在降低侵入性方面有两个优点。首先，它采用微创硬膜外电极。这些电极放置在硬脑膜上，不穿透硬脑膜，可防止强烈的免疫反应并确保长期稳定性。其次，系统利用双向无线通信进行功率和信号传输（图 1c）。无线通信通过消除开放伤口的需要降低了感染风险。植入物不含电池；相反，它通过线圈无线供电，线圈还处理双向数据传输。这种无电池设计确保了设备的使用寿命不受电池寿命的限制。虽然类似的设计已在人工耳蜗中广泛采用，但在植入式脑机接口领域尚未见报道。信号由连接在手臂上的中继站接收，并无线传输到计算机。计算机从神经数据中连续解码患者的运动控制意图，并驱动外部气动手套（图 1a，视频 1）。当患者想象抓握和握持时，气动手套抓握；当患者想要释放物体时，手套伸展以释放。在这种独特的配置中，气动手套不仅作为 BCI 执行器，还为手部那些可能将其传递到受伤脊髓部位的神经纤维提供感觉反馈。因此，在每次 BCI 手部控制试验中，内在的自上而下的神经活动可能有机会与成功抓握和释放产生的自下而上的感觉反馈相遇。

2. 研究参与者

本研究是植入式闭环 BCI 系统（NEO）临床试验（clinicaltrials.gov，NCT05920174）的一部分，该试验于 2023 年 4 月获得宣武医院伦理委员会批准。招募了一名 50 多岁的患者，他在 10 多年前的一次车祸中遭受脊髓损伤，导致双手运动功能瘫痪，无法进行抓握、握持和捏合动作（视频 2）。然而，该患者保留了有限的右臂功能，使其能够以受限角度抬起右前臂。在植入 NEO 之前，患者接受了神经学评估，并被诊断为 C4 完全性脊髓损伤（AIS - A）。已获得参与者的知情同意。

3. 微创脑机接口植入

为了用最少数量的电极获得与手部抓握最相关的神经信号，我们使用功能磁共振成像（fMRI）对硬膜外电极植入进行术前规划。研究表明，上行信号的传递对 SCI 康复至关重要。因此，我们的范式包括主动和被动抓握尝试的 fMRI 成像。主动抓握范式要求受试者根据视觉提示进行运动想象，而被动抓握范式要求受试者感知实验者协助其抓握和释放的感觉。主动抓握范式定位了负责患者手部的感觉运动区域，而被动抓握范式评估了残留的上行感觉信号。此外，我们收集了患者的 CT 和结构 MRI 图像以确定精确的植入部位。

通过从 CT 图像获得的颅骨结构确定植入厚度，选择一个能够掩埋钛处理器的合适区域。最终计划然后输出到手术导航系统以指导植入过程。

微创 BCI 植入手术于 2023 年 10 月完成。在全身麻醉下，在左侧头皮上做冠状切口以放置内部处理器、线圈和电极条。按照术前计划，在颅骨上创建一个圆形窗口，暴露硬脑膜，并根据计划坐标将电极缝合到硬脑膜上。然后将骨瓣复位并固定。在颅骨表面创建一个 3 - 4 毫米深的凹槽以嵌入钛植入物，用骨螺钉固定，并关闭切口。患者在完成所有临床观察后 24 小时内出院。

术后，我们从术后 CT 图像中提取电极位置，并将其与术前 MRI 图像配准，获得八个电极位置的图谱。前四个电极位于中央前回上方，后四个位于中央后回上方。电极的解剖分区根据 HCP - mmp1 图谱进行标记。中央前回中的电极 2 - 3（布罗德曼 6d 区）和中央后回中的电极 7 - 8（布罗德曼 1 区）覆盖了在手部运动想象期间通过 fMRI 确定的最显著激活的手部区域（图 1d）。

4. 解码脑控抓握事件

基于对记录的硬膜外皮质脑电图（eECoG）数据的分析（见结果：硬膜外信号的长期特征），我们证实了 eECoG 的宽带特征，其提供的空间分辨率介于硬膜下 ECoG（sECoG）和头皮脑电图（EEG）之间。为了准确解码患者的自然抓握运动意图，我们的 BCI 解码器集成了频率 - 空间 - 时间域信息，采用多频段频率信号、恢复源空间活动，并在长时间内保持对信号幅度的不变性。

首先，通过将空间和频谱信息组合成协方差矩阵来提取 eECoG 特征。为了解决神经特征的长期分布偏移问题，采用尺度不变黎曼度量进行分类（见附录：时空谱黎曼几何解码方法）。其次，采用隐马尔可夫模型（HMM）来管理连续抓握动作的时间依赖性，确保预测准确性和稳定性。将该方法与两种常用的 BCI 解码方法进行比较：一种线性方法，它使用线性时空谱特征；以及公共空间模式（CSP）方法，它使用多频段空间模式。

5. 功能和神经恢复评估

已经探索并证明了由内部和外部电活动的神经可塑性诱导的脊髓连接再生。在本研究中，下行神经活动由来自感觉运动皮层的自主运动意图产生，而上行信号来自与气动手抓握相关的肌肉感觉反馈。与通过硬膜外电刺激脊髓以激活下游肌肉相比，我们的 BCI 驱动过程更有可能在损伤部位触发双向神经元耦合。为了验证这一假设，我们引入电生理测量和神经学量表来评估康复的有效性。

体感诱发电位（SEPs）用于评估感觉信息传导。SEPs 是通过电刺激外周神经诱发的，产生的神经活动通过感觉通路传播到大脑的相应区域，如中央前回和中央后回。因此，SEPs 反映了从外周肌肉通过脊髓到大脑的感觉信息传输，使其成为评估脊髓损伤程度和恢复进展的有用工具。SEP 测试包括用恒定电流刺激患者右臂的正中神经、桡神经和尺神经（分别对应 C6 - T1、C5 - C8 和 C8 - T1），并使用 NEO 硬膜外电极记录来自中央前回和中央后回的 SEPs（图 4a）。

在本研究中，我们采用两个关键评估来量化受试者的神经和功能恢复。国际脊髓损伤神经学分类标准（ISNCSCI）量表用于评估整体神经状态，包括运动和感觉能力，这对于确定脊髓损伤程度和随后的恢复至关重要。此外，动作研究臂测试（ARAT）量表用于评估手部功能的更精细方面，侧重于受试者操作物体的能力，这对于评估上肢微妙运动技能的恢复至关重要。这些量表为监测研究过程中神经功能和手部灵活性的改善提供了可量化的测量。

结果

1. 硬膜外脑信号的长期特征

通常，脑电生理记录可分为三个不同级别：头皮脑电图（EEG）、硬膜下皮质脑电图（sECoG）和皮层内单单位记录。这些方法在侵入性和信号质量上各不相同，EEG 最安全但信号质量最低，动作电位记录侵入性最强但信号质量最高。我们提出硬膜外 ECoG（eECoG）代表第四种类型，它比皮层内记录具有更高的安全性且被认为是微创的。然而，长期的 eECoG 记录一直很少。通过 NEO BCI 系统，我们首次获得了大量的 eECoG 信号。通过分析这些信号在空间、时间和频谱域的特征，我们可以在 NEO BCI 解码方法的设计中最大限度地利用 eECoG 信号。

在想象手部抓握与休息的 1700 次试验中，eECoG 的平均事件相关频谱扰动（ERSP）模式如图 1e 所示。频谱模式呈现出与硬膜下 ECoG 类似的双频特征，包括低频（15 - 50 Hz）事件相关去同步化（ERD）和高频（> 50 Hz）事件相关同步化（ERS）。

我们比较了患者的硬膜外 ECoG 与硬膜下 ECoG 数据集、患者自身的头皮 EEG 以及已发表的 EEG 数据集的时空谱特征。头皮 EEG 在低伽马（> 40 Hz）频段以上未显示出显著的 ERSP（p = 0.42，独立 t 检验，图 2a）。硬膜外和硬膜下 ECoG 均表现出低频 ERD 和高频 ERS。特别值得注意的是，eECoG 的频率上限可超过 200 Hz，显著高于头皮 EEG（图 2a）。在大多数频段，eECoG 的功率谱密度低于 sECoG，但在高频范围（20 - 75 Hz）明显高于头皮 EEG（图 2b）。在空间域，通过比较通道相关性与电极距离的关系，我们定性验证了这三种记录类型的空间分辨率差异。EEG 通道之间的相关性随着电极距离的增加而缓慢降低，表明空间分辨率最低。sECoG 通道之间的相关性随着电极距离的增加而最迅速地降低，表明空间分辨率最高，eECoG 显示出中等空间分辨率（图 2c）。

与当前硬膜外 BCI 设置中皮层内 BCI 常见的信号退化相反，长期 eECoG 信号的质量随着训练而提高。在 9 个月期间，所有电极的高伽马（HG）响应（55 - 95Hz）显著增加（p < 0.001，独立 t 检验，图 2d），包括在想象手部运动期间显示出最强 HG 响应的 8 号电极（布罗德曼 4 区）。在想象手部运动期间，中央前回和中央后回电极的低频功率抑制和高频功率激活也随着训练不断增强（图 2e - f）。此外，静息状态下的 HG 能量随着时间显著增加（p < 0.001，独立 t 检验，图 2h）。我们持续测量硬膜外电极阻抗以监测患者术后颅内环境的变化，结果显示电极阻抗在开始时略有增加（< 600Ω），然后在 15 周后稳定（图 2g）。

2. BCI 辅助的自然抓握

基于 eECoG 的特征，提取了 β 波段（15 - 30Hz）和低伽马波段（35 - 50Hz）滤波信号以及高伽马（55 - 95Hz）功率包络来训练基于黎曼的分类器。使用块设计范式在 10 分钟内完成 BCI 校准，该范式在想象抓握和休息之间交替。对于 BCI 测试和康复训练任务，患者被指示使用运动想象来控制佩戴的气动手套将物体从 3x3 网格的中心移动到周围八个单元格之一（图 3a）。校准 10 分钟后，患者的解码准确率达到 94%（机会水平：77%），抓握事件检测 F1 分数达到 0.8（机会水平：0.09）。患者 eECoG 的高频幅度的持续增加通常会影响线性解码器的分类准确性，但对我们基于黎曼的分类器影响最小。在 9 个月内，患者的抓握事件 F1 分数稳步增加，三个月后超过 0.9（图 3i），平均达到 0.91。黎曼方法的长期稳定性优于线性和 CSP 方法，F1 分数持续提高（图 3i）且特征分布偏移不太明显。训练 6 个月后，评估受试者借助 BCI 系统的抓握能力。在 3x3 网格测试中，使用 BCI 抓握时，在 10 秒内将物体移动到指定位置的成功率为 100%，而不使用时仅为 35%（图 3b - d，植入后 181 - 185 天，视频 3）。模型在自主抓握期间的一致准确预测证明了 BCI 系统的有效性。在 BCI 辅助下，抓握期间的停留时间分布在起点和终点之间，而无辅助时大多集中在起点附近，表明使用 BCI 抓握更快更顺畅（图 3e - f，h）。我们比较了使用从受试者收集的 EEG 的系统性能。基于 EEG 的解码器的抓握事件 F1 分数仅为 0.16±0.11（标准差）（机会水平：0.07），而对于 eECoG 则为 0.90±0.06（标准差）（机会水平：0.09）（图 3g）。值得注意的是，相对于屏幕提示的平均解码延迟为 1.23±0.33s，远低于基于 EEG 的运动想象 BCIs（通常在 2 - 5s 范围内）。

在家庭使用环境中，NEO BCI 可以辅助完成各种需要抓握的任务。然而，像进食和饮水这样的活动通常会引发显著的肌电图（EMG）噪声，这会干扰 BCI 解码器。由于 EMG 噪声的空间分布与抓握运动不同，对空间模式高度敏感的黎曼几何方法可以在无监督训练的情况下过滤掉噪声。与黎曼几何方法相比，线性和 CSP 方法在咀嚼期间的误激活率（FAR）为 100%，而黎曼几何方法仅为 20%（图 3j）。使用黎曼几何 BCI 解码器，患者可以执行与抓握相关的日常任务，如进食和饮水（视频 4，植入后 267 天），这在 BCI 植入前是不可能的。

3. 手部功能康复与电生理评估

我们假设在 BCI 抓握过程中，来自中枢的自上而下的神经电活动和来自外周的自下而上的感觉反馈可以引导脊髓损伤部位的神经元投射，从而促进神经康复。事实上，在连续 9 个月的训练中，患者观察到了显著的神经生理和功能恢复。桡神经、正中神经和尺神经的 SEP 信号变化对应于脊髓不同水平感觉通路的恢复。在布罗德曼 4 区的 5 号电极处观察到最强和最稳定的 SEP 响应（图 4b）。桡神经（RN）对应于部分保留区（C5 - C7）上方的脊髓节段（C5 - T1，主要为 C5），正中神经（MN，C5 - T1，主要为 C6）靠近部分保留区，尺神经（UN，C7 - T1）在其下方。因此，预计桡神经的 SEP 不会有显著变化，而正中神经的 SEP 会有一些改善，尺神经的 SEP 改善可能较小。事实上，在 9 个月内，正中神经刺激在 5 号通道诱发的 SEP 峰值幅度增加了 12.2 μV，而桡神经仅增加了 1.6 μV（图 4c）。比较第一个月和第九个月，正中神经 SEP 的早期（15 - 35ms）和晚期（40 - 80ms）成分的平均幅度在大多数通道中显著增加，5 号通道的早期成分增加最大，为 5.0 μV。尺神经 SEP 的晚期成分在大多数通道中显著增加，4 号通道增加最大，为 2.1 μV，但早期成分没有显著增加。桡神经在除 4 号通道外的所有通道中，早期和晚期成分均无显著增加，4 号通道的晚期成分有显著增加（图 4d，自助法置换检验，FDR 校正）。

患者的神经学量表和手部功能评估与 SEP 变化密切相关。患者在 ISNCSCI 量表上的上肢运动评分在 9 个月内提高了 5 分，变化集中在 C5 - C8 节段，运动水平从 C5 降至 C6。感觉评分增加了 8 分，在第五个月达到峰值 11 分，主要在 C5 - T4 节段（图 5a - b）。评估手部灵巧功能（包括抓握、握持、捏合和粗大运动）的 ARAT 量表显示，患者右手（与 BCI 电极对侧）在术后 9 个月提高了 16 分。令人惊讶的是，左手（与 BCI 电极同侧）也提高了 11 分。主要改善在于抓握评分，训练后的右手比左手改善更多（图 5d）。例如，在 ARAT 抓握测试中，患者在第五个月比第三个月更快地抓握 5 厘米木块（3.9 秒对 6.1 秒），并且在第五个月能够成功抓握 7.5 厘米木块（图 5c，e - f），这在此前是不可能的。患者在手术前完成了 ARAT 抓握部分测试。与术前结果相比，术后 9 个月对侧手抓握 5 厘米木块和 7.5 厘米木球的速度和成功率显著提高。值得注意的是，由于患者在第六个月使用了巴氯芬和普瑞巴林，感觉和运动评分突然下降，自第七个月停药后，两项评分立即恢复（图 5a 和 5b）。

讨论

本研究首次进行了无线微创硬膜外 BCI 系统的人体试验，通过该系统建立了一种全新的基于患者内在神经活动的脑 - 脊康复途径。这一途径使一名 C4 完全性脊髓损伤患者重新获得了自主手部抓握功能。此外，通过 BCI 的主动康复训练导致手部功能显著恢复。在神经学量表、手部功能评估和电生理测试中均观察到显著且持续的改善。

植入式脑机接口通常在性能和安全之间面临权衡。通常，更高的通道数和更激进的接触设计会带来更高的性能但更低的稳定性。本研究开发的无线微创硬膜外 BCI 系统，采用无线供电和信号传输以及无电池、闭合伤口设计，确保了家庭使用的长期安全性和稳定性，同时有效地促进了手部功能恢复和康复。虽然基于微电极植入的 BCIs 可以实现类似功能，但其长期稳定性受到电极位移和神经胶质细胞包封等问题的限制，需要频繁重新校准。一些使用硬膜下皮质电极的 BCIs 据报道可保持较高的长期稳定性，在 2 - 6 个月内无需重新校准。然而，硬膜下电极由于直接对脑组织施压，存在更高的诸如血肿、颅内出血、脑梗死和脑水肿等不良反应风险。相比之下，微创硬膜外脑机接口在长期稳定性方面具有显著优势。电极放置在硬脑膜外，提供结构支持而不损伤或压缩脑组织。因此，微创硬膜外电极表现出更好的长期稳定性，信号质量在 9 个月内不断提高（图 2h）。此外，解码性能在 9 个月内仅需 10 分钟校准即可保持稳定（图 3i）。

在本研究中，我们首次证明了一种微创 BCI 系统，仅依靠患者内在的感觉上行和运动下行信号，就可能引导脊髓回路重建，从而促进完全性脊髓损伤患者上肢功能的康复。先前的研究已经验证了基于类似原理的脑控脊髓损伤康复系统的有效性，但它们在很大程度上依赖于肢体或脊髓的电刺激来诱导恢复。我们的研究证实了直接利用内在的上行和下行神经活动促进上肢康复的可行性。此外，有一种假设认为，脊髓的硬膜外电刺激可增强脊神经的兴奋性，从而诱导神经回路重塑。这种方法与我们的方法互补，未来可结合使用以改善脑控上肢康复效果。

我们的研究还建立了一种使用 NEO BCI 系统基于体感诱发电位（SEP）的神经功能康复定量评估方法。不同 SEP 成分幅度的变化趋势与患者的康复进展高度一致。在第六个月，患者服用了巴氯芬和普瑞巴林，这两种药物对中枢神经系统均有抑制作用。这些药物对中枢系统产生全面抑制，而 SEP 作为对感觉信息的初级皮质反应，理论上与参与主观感觉感知的高级脑活动相比，受此类药物的影响较小。结果表明，SEP 测试结果比 ISNCSCI 量表上的感觉评分受干扰更小，更准确地反映了脊髓神经回路的连通性（图 5a 和 5b）。鉴于 SCI 患者常用类似药物，SEP 的稳定性为评估患者的感觉感知提供了更好的指标。

本研究是对一种新型脑机接口的前瞻性研究，仅报告了一名受试者的结果。因此，对于不同损伤部位或严重程度的患者的康复效果仍不确定。然而，我们的方法有可能应用于其他脊髓损伤患者。首先，我们报告的病例是 AIS - A 级病例，代表了最严重的脊髓损伤级别。损伤较轻的患者将有更多的残余脊髓连接，康复机会更高。其次，通过 9 个月的家庭使用，我们的系统被证明是高度可靠和可扩展的，具有高解码准确性和长期稳定性。类似患者可以在家中快速校准和使用该系统进行长期、有效的康复训练。

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